HER2阳性乳腺癌，如何做到“有的放矢”

作者：慕枫
. g, N. U5 h8 l7 }5 p1 n
. P( ]# F+ V; F" r( z乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近十年来乳腺癌发病率日益增高，且有年轻化的趋势。在传统治疗手段之中，化疗以其强大的杀伤力，一直处于不败之地。然而化疗最大的问题不是疗效欠佳，而是在于太过“勇猛”，所谓杀敌一千，自损八百，它在杀死癌细胞的同时，不可避免的会伤及一些正常细胞。

随着精准医学的发展，我们已经不再满足于现状。靶向治疗作为乳腺癌治疗的一枚“重磅炸弹”横空出世，用30年的时间将乳腺癌的历史逐一改写。

' Y0 k4 B1 A0 S; h/ m" W  u, M

我们先来说说这枚“重磅炸弹”是什么？好在哪里？

5 k5 Q" z' V6 a) M  t其实靶向治疗的概念，它是和相对化疗而生的。靶向治疗就是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，选择与靶点相对应的治疗药物。这种治疗方式像是一支箭，有的放矢，直中靶心，能够精确、强有力的攻击肿瘤细胞。

比较传统化疗而言，它的定位更为精准，对正常细胞的损害几乎是可以忽略不计的，因而病人更加容易耐受。
, r' M7 s5 g" ^; {6 f1 ?% r

那这支箭是如何定位的呢？

8 H) j2 u6 @3 ]% X/ P( n要想射箭射得准，首先需要有“靶心”，靶向治疗也是如此。HER2作为治疗HER2阳性乳腺癌的“最佳靶心”，当之无愧！
! J/ @0 [' z8 a: S+ H  s
早在1987年，加州大学的医学团队就发现：HER2阳性乳腺癌患者癌细胞上的HER2数量超 过正常标准100倍。它不但是乳腺癌的驱动基因，还是乳腺癌细胞生长的发动机，能够不断帮助癌细胞不断扩张势力。它具备侵袭性强，存活期短和预后差的特性。这样的HER-2阳性乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的15%-20%。
  j( x9 z8 q2 \) D/ y1 @! @0 p
所以，并不是说所有的乳腺癌患者都适用于靶向治疗，靶向治疗实际也有它的一个适应症，还要做相应的检测，只有HER-2过表达才能够适用于靶向治疗，否则可能起不到精准治疗有效防控的作用。
* q1 N  S# S5 R

既然有了靶心，这支箭是如何发挥作用的呢？

专家们做了各种尝试，最终生产出了能瞄准HER2的药物——曲妥珠单抗，也就是全世界首个乳腺癌靶向药物，赫赛汀。
7 m' V. l) h$ O! n% X; Z+ y
+ D2 G# b/ h8 c' S3 x曲妥珠单抗实质上是一种抗体，在与癌细胞上的HER2结合后，能够与自然杀伤细胞联手，共同激活抗体介导的细胞毒作用，杀伤癌细胞；并且通过增强抑癌基因PTEN的磷酸酶的活性，有效阻断PI3K/Akt信号通路，从而减少癌细胞的增殖。
6 i1 t7 B2 `5 c2 \! J& U" F! d
7 Q9 p% ^" l, J( ~" c

在战斗中，不断优化武器？

; Y: K& q9 ^/ Q$ U' g/ B部分患者在使用了曲妥珠单抗之后，仍然会出现短期复发转移的情况。针对这一情况，专家们发现：这些病人的癌细胞激活了另外一个通路——HER3。

HER3蛋白属于一个家族，当HER2被抑制住的时候，一部分癌细胞就启动了平时不太用的HER3。于是，专家们开发了针对HER3的第二代靶向药物，即帕妥珠单抗。

% C+ Z. @7 g7 O+ g6 [$ l著名的双靶治疗（曲多珠单抗与帕妥珠单抗的联合使用），不但抑制了Her-2的表达，还阻止了HER-2与HER-3的配对，进一步提升了危险更大些的（激素受体呈阴性和淋巴结转移）患者的获利，能为整体的疗效提供更加牢靠的保障。
- ]6 O5 M  B# u) o7 a
通过研究发现，70%-80%的患者早期治愈率得到进一步提高；在复发、转移的情况下，双靶治疗可以使患者的总生存期（OS）提高到56.5个月。

& h: P; {+ W1 J! k

弊＞利 or 利＞弊？

靶向药物的面世，打破了HER2阳性乳腺癌的治疗困境，提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率。但是，不良反应的管控仍应受到重视。
* {6 x5 J$ _( r+ K
* |2 M5 y- t: g曲妥珠单抗在作用过程中，不可避免地与心肌细胞上的少量HER2相结合，从而抑制心脏的正常功能，产生“心脏毒性”。所幸发生心脏毒性的概率很低，其所造成的心脏功能损伤也是短暂的、可逆的。即使双靶治疗，心脏毒副作用亦没有明显增加。
. i& }% K- V% B+ `3 P. v
虽然如此，对于一些年龄大的、心脏功能较差的患者，在用药时仍需考虑耐受性问题。对于HER2阳性晚期患者而言，无论是解救治疗、还是后期的维持治疗，对不良反应的全程管理是影响患者生存获益的重要因素之一，也应该予以重视。
$ f- M! m4 Q) O$ ?4 E9 p! T

靶向治疗未来发展可期？

% J. \8 X0 ]% k8 }# D0 Q除了HER2靶点之外，其它的靶点如mTOR，以及CDK4、CDK6等是近年来出现的新的靶点，这些靶点对应的药物有依维莫司、帕博西林等。这些药物尽管应用时间不长，但是也已经有充足证据证明在乳腺癌的靶向治疗中，产生了非常积极的作用。

总之，随着分子生物学的发展，乳腺癌已经进入靶向治疗时代，我们期待有更好更细分靶点被发现，更有效的药物出现造福乳腺癌患者。
" j* N1 _& f' n5 z6 T* G6 b
* R0 J7 q) j( n, q6 V/ F