恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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- `/ E  w, Y" Y* b5 b, a) i$ ^2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
9 y4 _2 b7 x! r5 c& J0 p*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
, e* f0 R9 F2 y" ?4 V& W  w*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
3 G! [8 n. b6 z: S" k( L- b结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
, I3 |) \  g0 b4 U  s2 e$ Z$ N*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
, w1 N1 b3 s$ ]) n4 ^*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
; [: [2 g: E, ?25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况

24例颅外实体瘤患者的瀑布图
! _) L5 Y3 t4 a+ u7 L* c" R*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
# A( x6 }: A) Y( w# \8 y8 Y*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
( t. {- n( D: W8 j0 A*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
% a' Z- K3 B: W3 H7 X; Q*24位患者中位肿瘤降低了60％。
: s) X& G. ^8 H/ g& d* q/ [" h
数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

颅内活性
6 `4 A, x9 [9 _1 ?- Q+ Y1 i0 O在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
1 L# f/ e  H% {' J" y+ c/ L
剂量
空腹或随餐
成年人每天一次600mg
$ r1 d. `! L2 r0 h0 `≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
% }# l: ?' L% A1 I' L表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
% w* I& s6 p& c4 ]副作用
9 j# {1 \( I- v, o1 n* x（ALKA-372-001或STARTRK-1）
. \( j/ v# n6 y8 h

参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
1 M( J" [7 o# x8 Q# x6 `* U/ NS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
- {' c  R# c) @. o; ~' c. M- H9 JA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.