求教：肺腺癌8年，9291耐药，脑转，基因检测EGFR 19突变，求推荐 (更新deepseek建议）

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本帖最后由 fengshuxia 于 2025-2-4 15:03 编辑

我母亲，74岁，2016年12月确诊肺腺癌，在省肿瘤医院，手术右肺叶切除，有淋巴转。
基因检测 EGFR 19突变，开始服用印版易瑞沙，服用4年半，开始时一日一粒，几个月以后，开始逐渐减量服用易瑞沙，减量至2日一粒。确诊后，我就注册了本论坛，读了大量帖子，很担心耐药的问题。网上搜索了很多，论坛上也有一些帖子，几种思路，大部分是轮换服药来延长耐药，还有少数是减量服药。我冒险采用了减量这种策略，这里请大家不要随意模仿，不一定适用，可能会被误导。基本思路是，与癌共存，不要把对药敏感的癌细胞杀绝，变异也是需要额外能量的，减缓变异，也就是减缓耐药，而且母亲做了肿瘤切除手术，一段时期内威胁不是很大，效果还是不错，易瑞沙一直吃了4年半，最后也没有完全耐药。
21年夏天，体检时发现另一肺叶长出一肿瘤，当时病人体感一切正常，无任何症状，被我催促体检后才发现，无其它明显转移。后来母亲承认，当时慢慢懈怠吃药了，经常忘记吃药...，又做了一次手术切除肿瘤。基因检测还是EGFR 19突变。主治医生建议开始使用3代靶向药9291（奥西）。
9291（孟加拉版仿制药）吃了3年，一开始大半年都是一日一颗，正常药量，慢慢的，再次开始减量，从5日4颗，慢慢减到3日2颗。
24年4月，胸膜处长出一颗肿瘤，再次切除。9291用量增至一日一颗。
25年元旦后，出现呕吐症状，发现脑转，同时肺部，胸膜等处也有转移。9291用量增至每日1颗半。转至省肿瘤医院的脑部放射科室，换了新的主治医生，开始放疗。计划是先放疗控制住脑部，然后再考虑化疗。
新主治医生，要求停掉9291（孟版仿制药），改用国产贝福替尼，用量一日三颗，25mg每颗（相当于9291的常规用量），说是正版效果好。我这里有些疑虑，毕竟9291（仿版奥西）逐渐耐药。可能需要加大药量？但也有可能，放疗有助于打开血脑屏障，利于药物入脑，不需要额外药量？

最近基因检测的结果出来了（医院本地的检测项目比较有限，如图所示），结果还是EGFR 19突变，而没有T790M突变。

在这种情况下，应该继续服用贝福替尼（但没有T790M突变），还是回归一代或二代靶向药。一代的特罗凯，二代的达克替尼，入脑效果都不错（或者阿法替尼，可能入脑稍差？)，还是用三代伏美，或者其它药物，或者三代与达克或特罗凯联用？身体其它部位也需要抑制。

请教各位大神，用什么药，如何用药，效果更好，有何注意事项？对于任何建议都万分感谢！

仔细查了不少资料，咨询了deepseek，感觉其比较靠谱，而我前面的思考过于简单了。deep seek的思路还是要根据可能的耐药机理，比如MET扩增的概率较大（15~20%），应该主要考虑，C797S突变(15%，如果是反式，可以易瑞沙），HER（5~10%），来实施治疗策略。方案在回帖里面，还请各位大佬，提供各种建议。

fengshuxia · 发表于 3 小时前

首先重点控制住脑转病情，定向或全脑放疗。

结合三代靶向药，deepseek 推荐是继续奥西 160mg/天。而Chatgpt推荐继续 80mg/天。没有推荐用贝福替尼代替，而且还是75mg的剂量。现在住院中，考虑不得罪医生，考虑自行在放疗24小时以外的时间，尝试2倍用量。开始尝试的时候，为了安全，隔天2倍。

后续治疗，chatgpt基本无用。Deepseek推荐化疗与奥西联用方案：化疗联合抗血管生成
  - **培美曲塞 + 顺铂/卡铂 + 贝伐珠单抗**（“PC+贝伐”方案）：显著延长生存期，尤其适用于腺癌。
  - **奥西替尼与化疗交替维持**：部分研究支持TKI耐药后继续联合化疗增效。

  - **奥西替尼 + 贝伐珠单抗**：抗血管生成联合EGFR-TKI，可能延缓耐药。
1. **无症状或少发转移**：
- **奥西替尼增量至160mg/d**（部分研究显示对脑转移控制更佳）。
- 联合**贝伐珠单抗**减少脑水肿。
2. **有症状或多发转移**：
- **立体定向放疗（SRS）**：针对1-4个病灶。
- **全脑放疗（WBRT）+ 海马保护**：适用于弥漫性转移。

奥西替尼 + 培美曲塞（节拍化疗）**
- **适用假设**：化疗增敏延缓耐药进展。
- **剂量调整**：
  - **奥西替尼**：80mg/d。
  - **培美曲塞**：500mg/m²静脉输注，每3周一次（补充叶酸+维生素B12）。
- **证据支持**：
  - ORCHARD研究：奥西替尼耐药后联用化疗，ORR约30%，中位PFS 4.2个月。
  - 节拍化疗可减少骨髓抑制，提高耐受性。
- **监测重点**：
  - 血常规（每周）、肾功能（肌酐清除率≥45mL/min）。
- **优势**：避免多靶点药物毒性，适合体能状态较差者。
- **风险**：骨髓抑制（Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少约10%）

Deepseek推荐扩大基因检测范围，在目前有限的条件下
靶向药物方向：deepseek 推荐需完善基因检测：
首先考虑MET 扩增可能（约15-20% EGFR-TKI耐药），可能性比较大
  - **奥西替尼 + 赛沃替尼（Savolitinib）**：针对MET扩增（中国已获批）。
  - **奥西替尼**：维持80mg/d（若脑转移进展，可增量至160mg/d）。
  - **赛沃替尼**：起始剂量**600mg/d**（空腹口服），若耐受可维持，否则减至400mg/d。若2周内出现≥3级毒性（如肝损/水肿）：加用保肝药（谷胱甘肽）+利尿剂（呋塞米）

  - **奥西替尼 + 卡马替尼（Capmatinib）**：对MET扩增高效，需注意肝毒性。

其次考虑方案2（抗血管），因循证支持较高。奥西替尼 + 贝伐珠单抗，安全性更优且协同放疗。

奥西替尼 + 卡博替尼（Cabozantinib）**
- **作用机制**：
  - 卡博替尼：多靶点抑制剂（MET/VEGFR2/RET/AXL），针对奥西替尼耐药后常见的**MET扩增**（约15-20%）或血管生成逃逸。
  - 奥西替尼：持续抑制EGFR敏感突变及T790M。
- **证据支持**：
  - 小样本II期研究（NCT01639508）：奥西替尼耐药后联用卡博替尼，MET扩增患者ORR约30%，中位PFS 4.1个月。
  - 需注意：卡博替尼对EGFR突变人群的疗效证据有限，肝毒性风险较高（≥3级ALT升高约15%）。
- **推荐剂量**：
  - 奥西替尼：80mg/d（脑转移增量至160mg/d）。
  - 卡博替尼：40mg/d（原剂量60mg，联用需减量）。
- **适用场景**：
  - **高度怀疑MET扩增**（如既往耐药模式提示）且无法检测时，可盲试。

#### **2. 奥西替尼 + 易瑞沙（吉非替尼）**
- **作用机制**：
  - 针对**EGFR C797S反式突变**（三代TKI耐药后常见，EGFR C797S突变15%？，仅反式突变可用），奥西替尼抑制T790M，吉非替尼抑制C797S。
  - 需通过NGS确认突变类型（反式突变可被双药联合抑制）。
- **证据支持**：
  - 病例报道及临床前研究显示，反式突变患者联用ORR可达50-60%，中位PFS 6-8个月。
  - 若为**顺式突变（C797S与T790M同一条染色体）**，联合无效。
- **推荐剂量**：
  - 奥西替尼：80mg/d。
  - 吉非替尼：250mg/d（标准剂量）。
- **适用场景**：
  - **C797S反式突变明确时首选**，盲试需谨慎（若无突变，疗效极低）。

还有一种说法是直接使用吉非替尼 +贝伐珠单抗

#### **3. 奥西替尼 + 达克替尼（Dacomitinib）**
- **作用机制**：
  奥西替尼（第三代EGFR-TKI）选择性抑制EGFR敏感突变（如19del/L858R）及T790M耐药突变，对野生型EGFR抑制较弱；达克替尼（第二代EGFR-TKI）为泛HER抑制剂，对EGFR/HER1、HER2、HER4均有强效抑制，可能覆盖奥西替尼耐药后的旁路激活（如HER2扩增）。
- **证据支持**：
  - 早期试验（NCT03810807）：联用未显著延长PFS，且≥3级毒性（皮疹/腹泻）发生率>40%。
  - 仅适用于EGFR信号持续主导的耐药（如EGFR扩增）。
- **推荐剂量**：
  - 奥西替尼：80mg/d。
  - 达克替尼：30mg/d（原剂量45mg，联用需减量）。
- **适用场景**：
  - EGFR依赖型耐药（无旁路激活），且患者耐受性强。

#### **4. 吉非替尼（易瑞沙）复敏尝试（超经济方案）**
- **方案**：吉非替尼 **250mg/d** + 贝伐珠单抗 **7.5mg/kg**。
- **依据**：
  - 部分奥西替尼耐药患者因EGFR通路再激活可对一代TKI复敏（个案报道）。
  - 贝伐珠单抗增强血脑屏障穿透性。
- **优势**：
  - 吉非替尼月费用仅需约1500元（仿制药更低），贝伐珠单抗国产化后经济性高。
  - 适合经济压力大、无法承担新药患者。
- **注意事项**：需密切监测进展，有效率较低（约10%-20%）。慎选方案。

5. 安罗替尼单药+放疗
1. **优先联合抗血管生成**：贝伐珠单抗或安罗替尼可广泛抑制耐药相关旁路，且费用可控。
2. **盲试核心逻辑**：中国患者奥西替尼耐药后常见MET扩增（约15%），但赛沃替尼费用高（月约3万元），经济有限者可暂选抗血管药物。
3. **必选支持治疗**：
- 地塞米松（4mg/d）控制脑水肿，联合甘露醇短期脱水。
- 止吐药（阿瑞匹坦+昂丹司琼）改善症状。

6. 奥西替尼 + 卡博替尼（Cabozantinib）**
- **作用机制**：
  - 卡博替尼：多靶点抑制剂（MET/VEGFR2/RET/AXL），针对奥西替尼耐药后常见的**MET扩增**（约15-20%）或血管生成逃逸。
  - 奥西替尼：持续抑制EGFR敏感突变及T790M。
- **证据支持**：
  - 小样本II期研究（NCT01639508）：奥西替尼耐药后联用卡博替尼，MET扩增患者ORR约30%，中位PFS 4.1个月。
  - 需注意：卡博替尼对EGFR突变人群的疗效证据有限，肝毒性风险较高（≥3级ALT升高约15%）。
- **推荐剂量**：
  - 奥西替尼：80mg/d（脑转移增量至160mg/d）。
  - 卡博替尼：40mg/d（原剂量60mg，联用需减量）。
- **适用场景**：
  - **高度怀疑MET扩增**（如既往耐药模式提示）且无法检测时，可盲试。

7. #### **2. 奥西替尼 + 易瑞沙（吉非替尼）**
- **作用机制**：
  - 针对**EGFR C797S反式突变**（三代TKI耐药后常见），奥西替尼抑制T790M，吉非替尼抑制C797S。
  - 需通过NGS确认突变类型（反式突变可被双药联合抑制）。
- **证据支持**：
  - 病例报道及临床前研究显示，反式突变患者联用ORR可达50-60%，中位PFS 6-8个月。
  - 若为**顺式突变（C797S与T790M同一条染色体）**，联合无效。
- **推荐剂量**：
  - 奥西替尼：80mg/d。
  - 吉非替尼：250mg/d（标准剂量）。
- **适用场景**：
  - **C797S反式突变明确时首选**，盲试需谨慎（若无突变，疗效极低）。

8. 奥西替尼 + 特罗凯（厄洛替尼）**
- **作用机制**：
  - 与奥西替尼+吉非替尼类似，针对C797S反式突变，但厄洛替尼血脑屏障穿透力较弱。
- **证据支持**：
  - 临床前研究显示对反式突变有效，但临床数据少于吉非替尼联用。
- **推荐剂量**：
  - 奥西替尼：80mg/d。
  - 厄洛替尼：75-100mg/d（原剂量150mg，联用需减量）。
- **适用场景**：
  - 替代吉非替尼（如吉非替尼不可及），但疗效可能略逊。

还请大家多多提建议。