肺癌可用靶点——BTK

5 z- T% ~! o* P. b6 s! x
& h7 ^1 _9 c$ O1 b8 A* w# A. ^

一、靶点介绍

! G4 n* V1 y" y' m8 p1 S0 t) @  布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK) 是B细胞受体信号转导的关键介体。BTK是Tec Kinase家族的成员。该家族是一组非受体激酶，包括: BTK、BMX、RLK和ITK。[1]

3 U: Y" C1 [' H1 d. ]1 i9 \$ f图1 靶点机制[2]

4 L5 V( Y+ p% T7 n; S) W9 t/ e
& |8 n% D7 }, {- X8 u8 r

二、可用药物

第一代BTK抑制剂：伊布替尼是全球第一个BTK抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK的活性发挥抗癌作用。临床疗效较好，但也存在局限性，例如：BTK 靶点抑制有限，特异性不够强，存在毒性和耐药问题。
: ?3 C: M; J1 K$ q
# J1 Z* p4 k1 o0 a  t$ f而新型BTK抑制剂，如泽布替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTK抑制剂的有效性和安全性。

泽布替尼是第二代BTK抑制剂的典型代表，与伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，其生物活性与伊布替尼相当，但毒副作用更低，不良反应少，患者受益更多。

阿卡替尼是第二代选择性不可逆BTK抑制剂，美国FDA于2017年批准其上市用于治疗套细胞淋巴瘤成年患者，并作为二线用药进入临床。阿卡替尼比伊布替尼具有更高的选择性，脱靶活性更低。除了其选择性外，阿卡替尼每日两次给药可使BTK信号随着时间的推移而被完全连续地抑制，而不会因抑制其他激酶而增加毒性作用。
. I, T# {; X$ Y$ T
1 p: V- W; K! F: K4 h替拉鲁替尼对 DLBCL、滤泡型淋巴瘤、MCL 和 CLL 细胞株均具有抗增殖作用。替拉鲁替尼已于2020年在日本获准治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。

- S& b+ ]+ V- O; J7 p! C5 a奥布替尼是第二代BTK抑制剂，与BTK选择性不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。与泽布替尼不同，奥布替尼的骨架中心为一单环，而非稠环，这一独特的结构导致奥布替尼具有高选择性、低毒性。
! t0 i9 }4 m# @4 j7 L: x

图1 全球已上市BTK抑制剂药物

三、参考文献

6 m+ C( w2 t/ ?2 R[1]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686.
- @  O9 B  i& P' K. b" Z9 ~9 ?[2]Bond David A,Woyach Jennifer A. Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib.[J]. Current hematologic malignancy reports,2019,14(3).