ALK抑制剂比较- G3 |5 l2 x5 J% M4 k9 E a
1、基本信息/ |7 P& g7 e! t1 Q4 x: @
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市8 `" u0 K5 K- h- w
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市/ R$ ?/ Q a4 q0 }9 L9 P
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
0 c- L6 |7 o# O9 W! p: C8 ACeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
, z$ a* H. X( `6 J' I' H! n2 r" YAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
# l4 m6 B/ L) ?2 oPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
. b5 i+ e& \8 T8 H j y- h2、有效率比较
9 K1 d5 g) S7 I药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力) k; G% b- ?' M% D* X$ F- i
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
% L* d% r+ F; m61%（N= 190） 9.8月
1 i/ `& n$ D; t" Y# H& t$ ~11.2月 无4 e) c6 E. _( `9 b( c
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强4 d% P; a0 ]$ [( N
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强 m% x$ L9 [( A6 H3 j$ T5 q) d
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
" H3 r+ z, [" t4 c2 UCrizotinib耐药
8 \$ T; b% C f' H _/ y# ]0 BCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）% e6 \; \! y& R
54.5%（N= 47）( J5 n4 Y" i$ i3 D; `) V; @' R2 L" m
59.5%（N= 37） 12月
- K7 U3 F( p" |, z>4月% {+ v" d1 U! g* K* C: h
5月 强
3 I5 _- j' D6 H8 l7 y% p/ C$ HPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
9 V# f0 ]% _6 d8 z: Q! e9 q/ v注：3 }" X8 L" |2 G* O; `& j7 |, n
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/( N/ i1 C$ @& ]' B/ J. f+ _
; W& x' k# ~7 V8 x" D5 b1 `! X( M8 n
5 z3 E- \- X: a
, l4 o6 Y6 `; }. j! `7 `: h0 h& \# K6 p. G; y6 S% }
, K( Z9 x& U- y
$ ]- P1 w4 }5 ^; M1 M' X4 ~+ P
4 p* E) e. V2 G0 Q/ g1 q2 W9 C3、副作用比较
- Z q, e# N: N& T) g（1）Crizotinib/克唑替尼
/ q# V6 h& w9 S4 e M1 r8 H在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。- h, }% W% i/ y0 m; }' P3 s
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。0 I4 A( S# Q. M8 F% X
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
, K+ I3 \; Z) Y（2）AP261135 r+ P: x* m0 R4 i1 A# U3 r, x2 Z0 v
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
; z# B j4 ?/ R 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。) E( g: D* e5 s) z
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。+ r4 h+ K0 L; M
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
' \( s9 {) |& C+ A9 } s 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
3 [. g( |8 R0 ^1 I7 ~+ U 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
) }( t( w4 j0 E) ?" m& {6 | 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。+ q4 B: g* | _1 \/ n" }/ f
（4）Alectinib/CH5424802* I& g2 X6 A0 O$ t9 f2 P
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
6 Z: q0 ?( u4 @* _! P5 |; K（5）PF-06463922) N" D$ F& V4 s. P5 e: M0 M
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。$ ?7 m% d9 R# ]1 l" g0 _9 d
4、ALK耐药情况! e" G$ K$ j- L0 x; m
4 r9 U! L/ N3 C/ N4 T+ _% H5 B8 x: \1 J
2 O0 g& d, U! G: Y! N) U6 G9 I5 F
( [0 l2 b: [8 h* O& }$ v; ?9 P$ p% d d8 J" k; j$ m$ E
" a0 H; c& N9 i6 A! Y- W/ E+ U# ~
5 C9 T! O# w+ A6 A# T0 G4 v4 g5、靶点比较
! u# b4 s# w& N- i; S- Y3 V
" D# M1 z* V4 EALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
2 E7 Y$ v: u( J q+ zL1196M（最常见） × √ √ √ √
7 i! R# J8 T3 v# ]) l! }G1269A（较常见） × √ √ √ √
% v ~4 c/ k. r1 X7 j0 ^S1206Y × √ √ √ √
1 }' i* `$ e/ {+ V, @7 kG1202R × √ × × √
' X" i7 P7 h2 q4 k1 R1151Tins × × × √ √
3 c" |* V' T: g# X' V2 b yL1152R × √ × √ √! x. M! ]: H! {1 M: E2 m( u
C1156Y × √ √ √ √
: t' V, n/ p' T7 s- X7 i% PF1174L √ √ √ √ √8 f u: Q4 N! w& V8 ^
I1171T × √ √ × 缺数据! i$ a i3 x0 G) w( H
V1180L × √ √ × 缺数据/ J1 {, _2 U7 c; Y6 N" x
ROS1耐药
; t- c( u( f" \6 C7 N' t: VG2032R × × × √ √# w, o0 Y: N2 H, Y9 _! G
e& J* q9 b W7 K3 }! P3 e ?% h5 o
6、使用顺序（仅供参考）
) j k3 a- |% X0 a" V8 s ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。& m4 [7 f$ H& S t
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。- Q* C: X0 R) P! z+ x
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
# R+ M( B, g c/ |* d$ z& J7 H& j7、小结% s2 K3 s- K4 X3 I+ b
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
' @* b N; J1 P1 B5 kCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
% x3 |3 X5 x& S- Y+ u$ cAP26113 **** **** ** ****
- T! P* ~$ X3 w. m4 J! P. f0 cCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, R/ q8 W [. T* u9 A2 t9 YAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** : p( B' l9 M$ M6 B4 L) ^9 [
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
, H/ V1 i3 S* y: u- Y/ e8 X2 K# \ |
显身卡
