“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

                               
登录/注册后可看大图

4 ]% }  s% ]6 E: q5 _) g与爱共舞论坛01-21 21:46

关注
4 X( r  U5 Z. M9 C; {0 I

: W9 V" n& y. ~' [/ @5 T8 r+ }

4 C+ i# p$ o/ _0 A/ [; E

6 Y, I' p) w* e$ d7 J                               
登录/注册后可看大图

% W3 L- V3 I  I8 y

# W, N0 O1 D/ w! y4 B: U) S

本文作者：Vv

5 {# X! w* A5 n8 {/ @5 \

关键词：
9 w1 p- @% ^) ^( R

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

5 B3 f: s' [; u  W0 ^, ?  }2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
$ e9 W/ O( t( x
8 t. l% j8 M/ J8 d9 q. ?% ~免疫
, p2 r* }! s% O* Y& j% f6 x7 q
. I- R- }) l  V& X& `. m疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
" O* \7 ~+ C& k* ]$ Y, B( a

" _) i5 @* M/ l! k' Q% i症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

, J$ y; S: S0 ]- n! {6 W                               
登录/注册后可看大图

. P3 f6 p7 n, y1 P  a

; G/ [. H1 }: j2 {) ]2 Y  `& N- N

免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
2 t7 r, Z3 D6 h6 ?' q6 _
" m$ y, r1 i9 M& d3 I
9 q/ f, l7 W0 G
的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环


境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的


4 p& U, F) N* L. {
应答。
$ ~$ Y  c& A7 z' r7 N  q, Y2 q

8 t( q/ X( {& P1 k                               
登录/注册后可看大图

0 L, w2 U4 h* `2 C4 l+ p& {  W9 |

1 J0 f' Y8 d* H

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2

' _( g5 r2 D1 }( }- D, v+ F
: \; C4 U+ Y- p7 r  P& E
( B9 L  L* S" j+ o; A结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
# C# d. ?0 q0 p. D% n6 `; S  t4 ^- e
$ |5 r% h: E6 z* R0 J! Q8 j9 a. k
活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
7 l4 _+ v& D( T+ z

' O6 }2 |( o: [% H
4 i+ y  g1 L7 R6 w

                               
登录/注册后可看大图

4 _; J* }( ^9 H
7 D0 `8 [8 w8 `- z/ y. m: r
5 l6 i$ q& |9 _' {; o% x* q' @

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
. P! R( @* o1 @; E$ H
+ c: K8 e; I6 H/ x! t
9 G7 O& }* f" u+ _0 {9 {
攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
2 B, n# ?% i2 }2 A, _" r

! ?5 P/ V( y) ?% x& d良事件(IRAEs)。
( f$ }8 @& t% t$ `/ L2 _% Z$ X

$ a, k! @% j; B7 c  N                               
登录/注册后可看大图

- E2 K5 E' R' m7 m0 Y3 D* Z9 B
% J5 r1 S0 f8 z- m
$ o0 t; z  v( w% X! u

C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
  q- F1 B, V( V0 _* g$ `# l
& E- ]+ R- c5 D) S9 R  S
: o& |1 E2 P# |6 ]; H  o
5 n$ y) u; C  }" w4 L时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

0 _$ b/ q3 I( Y$ J1 t
$ `' k  i! _$ p8 ?6 s' q

. h  V/ b6 H9 M0 M) v$ V  U

                               
登录/注册后可看大图

& ^3 e% n. {, x  Q5 A; v

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，


; J. V9 ~6 D+ o; N# f( l; I) }
) G* C2 f7 b7 a, ^" o免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
  P1 L" G' A- T; B

: R$ [% T# o. }7 S3 u免疫治疗过程中的重要提示作用。

% w" u) G0 y! t) q5 F" I
4 J. F7 m! b9 h4 {2 X2 N$ p' f
) H9 c) |- Q" J

病例一

6 y- ?# @5 G* Q% c

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

一线治疗方案：国产免疫+化疗
8 K/ l) I" c# R% `

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
4 B# Q" W1 _* {, w) U' d! W
# W9 r6 Q0 {3 l$ a
6 `+ m# V8 W# Y$ I8 U/ R促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
: C4 D% M+ B9 q5 U7 B3 b; i

经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
' r; Q! s. L6 @) D7 m( `6 i9 S' G' g
3 `$ S! L; Z, {5 Q+ W炎，抢救无效。
! k$ J; I' T; H
" W; r& F" ~' W; A+ e4 B! H3 W

                               
登录/注册后可看大图

9 S; n* H3 m( Y/ e% Q/ D/ E, ?. H

: B" ]5 b' N' z, F( w- u

病例二
5 I- r1 [6 N1 v) e! X5 s! R: e$ ~
( b) ~  w8 S; A: [% U! z

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
5 V1 G3 \3 D9 @. p

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
/ x: O- L6 E: ?# f! O" Y) ]4 V

  R7 W7 w% P. q. k) s, Y

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
4 J0 E; K+ s1 p
液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

% i  t  o5 [$ \% _+ ~( i缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
& T5 K/ I# H5 ~2 a: w( T, _* ?
部重度感染患者不幸离世。

- j( K4 _6 y% p! b% L

病例三
" d' y/ L" ~: S5 n; s. ?3 I

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
9 f0 u, G) u7 e- J5 @
- B' y2 D1 b( n1 L2 b2 v

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
  z) d0 R# V$ k& u+ \
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
" j  g) A8 z. _

时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像

4 T4 R3 M2 u$ V" q" X
2 F1 h0 o) ~- O! Q" n& ]学评估，肿瘤明显缩小。



8 m( E9 f9 F+ m: m' W

                               
登录/注册后可看大图

                               
登录/注册后可看大图

# g! ~3 t; l! L2 o
: m1 C' Y7 A: `% J! k3 q8 Y

病例四
/ H% ~% {( Y. Q% a) d3 [5 e. M, ?
' y/ H9 R) ^" _6 u2 L7 U0 p7 v

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-


L1>50%+
' f3 H5 Z. e6 q! A1 ]# T2 F, @0 y
2 o0 X! y, d# H8 _  R
, [0 {: }' a: A9 U7 p" z

一线方案：卡博替尼；
  m& }* R2 A8 d/ |; Y8 z7 Z

二线方案：PD-1单药。
9 \, K7 W( |2 Y! ]$ |

- H5 B. E, i4 X. l

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


! ~: p5 v* S# V( H状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
0 O) l; F) j/ t( k

7 Z0 I. r; |0 S  r7 {缩小。

( A. ?7 [1 f. A. A

                               
登录/注册后可看大图

" P% I& O: _; d: L) D8 C

病例五
. h' X2 P! _" c5 G" P: Y; z" P

2 a+ N8 E  r- p& k3 K

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12

$ I# S8 y, ?+ u( ~$ B8 L

. D0 S4 \5 @2 q6 u, C3 ^

一线方案：白紫+卡铂+K药
) w+ X3 N2 [# m, K1 K- b8 v7 ^
4 R+ `, Y/ ]; Z" H0 b- `* G- P
。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，


# A- c- F4 E2 }/ r/ ~! u在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白

- z! b; C+ A: y& L1 r
6 f% p$ ?$ `5 }2 u13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
/ L) M& k9 [) K

& I8 R1 l+ L% ^2 k
: ?% d6 O& N4 {5 j! V. V$ m
抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
. Y9 I0 M5 w9 L: l; ?



& M$ M% E" @/ ?3 N& ~7 v

                               
登录/注册后可看大图

$ P' E0 Z6 g/ I7 h8 O# v

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退



缩，近乎CR。
) s6 f; @) d) |" a6 N+ c; r5 Q


" e- W2 z4 {( v& \

                               
登录/注册后可看大图

9 b3 b8 O3 X  r. g* ^
8 `( `% @1 Z1 n- ?% E

                               
登录/注册后可看大图

6 ?4 Z: m0 C3 G$ O6 H8 J+ }9 @
( E$ A$ C, @, y, @* N
# P1 R8 ?9 j2 |( H2 \
- j+ _* r% j+ h( M) k+ E

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，



* U- ~# B9 e$ F9 V5 b2 Z4 F9 a
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
. ]% S3 V9 ^" D/ p3 y; s) }" N

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始

到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸

) v" s) Q1 w- S& n
5 f( Y! j; P. k痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
2 @. z' }( m/ ]7 y6 Q
2 t4 U6 S9 j/ S0 E- Y- N8 m/ e影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

5 Y5 k# L! p; k9 D) |& q

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
5 r% t# r$ r  F

缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。




8 b8 J1 L% C4 g
7 O/ P. b: q# G& Y; S2 [: K" r

                               
登录/注册后可看大图

1 E( U2 {  Z4 t$ U

1 Y' b- P' O& O: T( z) @7 D
( l* ]1 B. O: ^  n
9 P% Q% }) T  h& |- D3 t

                               
登录/注册后可看大图

/ ?/ }! n4 L1 C: n& L# ]

+ W0 u4 F  B9 @& o- V6 c% {

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
! N% n3 \8 X6 v8 B9 p$ R

查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
  }" J, L7 K2 F* {# R4 d

高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

程。
. p* Q: L- }7 W4 [9 `0 f
) ]2 h" l& e( O+ y
7 Y7 ~4 T& X& ]$ ~. V4 V' V
" _1 a, O" K2 Y- F+ a3 s6 Y

                               
登录/注册后可看大图

7 z, d) R1 I% v3 A
2 r$ v8 d( B9 r6 }8 d& ?, `8 G
( r  Q+ q7 D& f7 u, K9 \( c
. O" b6 c  c' @7 {9 n. N7 ~

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，


7 T& {1 e1 g" s
! h! c7 O* s" ?& D: j( _
8 P% j+ u+ u* ~! ]! C$ J% U& U5 L9 `也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

0 Z, x) s# b# M) {7 G

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治


" Z) }& T; |" I5 ~# O' f* L1 f/ e/ P疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向


并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到


标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治

3 P- Q) s: F; W$ ]. m( O& I
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。



5 \! t. ~( ^9 r- Z. }* p9 L

参考文献：
( g& j& @$ j% O

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

$ {0 s3 i2 f8 \1 _4 d6 n

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
+ z& o1 e3 e. x3 E- a4 ~# a
- t0 V  Z3 ~) \3 x4 n0 Y9 f

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
" y4 e+ g& X) `4 S. b
1 t6 q( x7 {  [" L/ k  O; W  O! v
associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

% k. Y" D  \/ l) R% J; w5 f( E( z

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
" n2 ]3 @3 Z5 \

Vol.22, No.10

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-



. E1 {- l, H) e& j% D* P" i. Vreactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
* r' N* [8 S* w/ q) z: G

shows.medpagetoday.December 06, 2019.

+ a, f; m9 k9 D1 i" ^

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
' H. S3 ^: E, g% k
0 T8 ?" a, f. [
8 ?8 i8 @- a: c& a

免责声明：
) Q( P. C$ i  S* u" A9 H, e

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床



证据和治疗依据。

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

来自安卓APP客户端

如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

来自苹果APP客户端

可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

来自苹果APP客户端

bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

& z% l7 Q/ U1 X  V& G请问你家免疫性肝炎怎么处理?

来自安卓APP客户端

xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

3 ?2 j" N. ?' ?8 _4 V口服激素。。。。。。。

来自苹果APP客户端

这么好的文章收藏了

来自安卓APP客户端

我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

来自安卓APP客户端