BTK抑制剂——泽布替尼

0 {( v4 w* b1 Q3 \泽布替尼(zanubrutinib)：由百济神州(BeiGene)公司自主研发的(研发代号: BGB-3111) 口服胶囊于2019年11月14日被美国 FDA 批准上市，规格为80 mg，商品名为Brukinsa，临床用于成人 MCL 患者，这是第1个中国开发的靶向抗肿瘤创新药获 FDA 批准在美国上市，也是全球第3个获批上市的 BTK 抑制剂。

# ^9 X; G1 e  u  o- {4 R2020年6月2日NMPA批准百济神州公司的泽布替尼胶囊在中国上市，商品名: 百悦泽，用于成人 CLL 和 MCL 的治疗。

除上述已获批准上市的适应证外，泽布替尼用于LPL的适应证在欧盟、澳大利亚、加拿大处于 Pre-registration 阶段，其用于弥漫性大B细胞淋巴瘤、COVID-19 感染、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤的适应证在中国、美国、 欧盟等处于Ⅱ期临床研究。
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泽布替尼的化合物专利由百济神州公司申请，其 WO2014173289 公开了作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物、其盐、其组合物及其使用方法，该化合物具有抑制 BTK 活性，在 BTK 激酶试验中对应于 10 μmol·L-1 以下的 IC50。[1]
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已有的研究资料表明，泽布替尼的体内浓度高(为伊布替尼的 10 倍) ，脱靶效应少，选择性更强，抑制效果更好，其生物活性与伊布替尼相当，但毒副作用更低。泽布替尼结构中的吡唑并嘧啶为激酶抑制剂设计中常使用的片段，分子内氢键模拟嘧啶酮环也是一种经常用于药物设计中的策略。吡唑和嘧啶的环合，具有高 BTK 结合效力及对其他激酶的高选择性。芳香族核结构占据 BTK 的铰链区， 较大的疏水基团延伸到铰链区旁边的疏水口袋， 使结合更加紧密，丙烯氨基作为攻击基团，与 BTK 的 Cys481 残基存在不可逆的共价键。
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$ ]" d  R& Y+ `+ [9 u' ^7 Z) L此外，采用这种双环结构，避免了三环化合物核的刚性构象导致的不良药代动力学性能，以及双环芳族核的芳香特性和共面性对生化活性的影响。 尽管泽布替尼与伊布替尼同属不可逆 BTKI，但是 在铰链区泽布替尼与伊布替尼有分子构型差异， 泽布替尼对靶点的选择性更高。 与伊布替尼相比，泽布替尼的药动学有一定的优势。[2]
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- g$ N3 M+ @0 v( y% t& }/ c图1 泽布替尼化学式[3]

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2022-5-27 10:06 上传

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参考文献
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[2]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... 0yIlVOAGj-j7uhM1Mj2
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